Bedenkingen bij het ‘retraction paper’ voor de Corman-Drosten PCR-test

Met veel tamtam hebben 22 ‘experts’ een verzoek ingediend om het eerste wetenschappelijke artikel waarin een PCR-test voor het coronavirus wordt voorgesteld in te trekken. Volgens dit clubje, aangevoerd door moleculair bioloog en creationist Pieter Borger, is er van alles mis met deze test. Die test is ontworpen door internationaal vooraanstaande wetenschappers als Christian Drosten en “onze” Marion Koopmans. Dus om aan te tonen dat ie niet deugt zul je met je argumenten van goeden huize moeten komen, maar dat valt hier nogal tegen.

De aandachttrekkerij voor hun actie die op sociale media al geruime tijd aan de gang was voor het daadwerkelijk indienen van hun ‘retraction paper’ heeft in zoverre succes dat het Russische propagandakanaal RT het heeft opgepikt en FvD Tweedekamerlid Wybren van Haga er kamervragen over heeft gesteld. Het Reformatorisch Dagblad, waarin Borger met enige regelmaat creationistische stukjes publiceerde, besteedde er ook aandacht aan, maar niet op een manier waar hij op gerekend had: “PCR-test overleeft stortvloed aan kritiek“. Volgens Borger had de journalist hem er achter de rug van de wetenschapsredactie om ingeluisd.

De kritiek op de ‘Corman-Drosten paper‘ (Victor Corman is de eerste auteur van het artikel) is vrij technisch van aard en voor iemand die geen expertise op het gebied van PCR in huis heeft, vaak lastig op waarde in te schatten. Ik heb die kennis zeker niet, dus zal me bescheiden opstellen. De club van 22 wordt door Borger onomwonden wel als experts voorgesteld (zie zijn tweet hierboven), terwijl dat duidelijk maar hooguit voor enkelen van hen opgaat. Een ondertekenaar, de Nederlandse kwaadsprekende neuroloog Jan Bonte, geeft het ruiterlijk toe op Twitter:

Aan het slot van dit stuk zal ik nog wat namen laten passeren van de lijst, zoals ik ook op Twitter al deed. Kritiek van (veelal anonieme) tweeps op dat commentaar is dat ik angstvalig zou vermijden op de inhoud van de kritiek van Borger c.s. in te gaan. Dat is aantoonbare onzin, maar een blog als deze leent zich wat beter om mijn opmerkingen op een rijtje te zetten.

Kritiek op Corman-Drosten et al. Eurosurveillance 2020

In het retraction paper (waarvoor ze een eigen website hebben ingericht [gearchiveerde kopie]) staan 10 punten van kritiek, ‘major scientific flaws’ in hun woorden. Die variëren van wobbly primers en problemen met annealing temperatures tot  het ontbreken van een voorgeschreven afbreekpunt voor het aantal cycles. Het voert te ver om hier in detail uit te leggen hoe zo’n RT-qPCR test precies werkt, lees dat maar na op Wikipedia en lees bijvoorbeeld een interessant draadje van de Australische viroloog Ian Mackay op Twitter die uitlegt hoe je de procedure nu in de praktijk uitvoert.

Veel van de punten van kritiek komen er op neer dat de primers en probes die in het Corman-Drosten artikel worden voorgesteld niet goed gekozen zouden zijn. Het zijn juist die elementen die in de test (delen) van het rna van het coronavirus moeten herkennen en vermenigvuldigen en rna van andere bronnen links moeten laten liggen. Volgens Borger is de test ‘volledig aspecifiek’:

Dat de patiënten in de ziekenhuizen en op de IC’s met Covid-19 eigenlijk griep zouden hebben, is wat vreemd, gegeven het feit dat griep helemaal niet rondgaat op het moment zoals uit de NIVEL surveillance valt op te maken. Dat de Covid test zo aspecifiek zou zijn dat die ook bij influenza positief kan uitslaan, bedoelt Borger volgens mij ook weer niet.

In een eerder stuk op LinkedIn maakte Borger er wel een punt van dat de Corman-Drosten test ook positief uitslaat bij SARS-CoV (het SARS-virus dat in 2002/2003 opdook) en enkele andere (vleermuis)coronavirussen. Waarom dat precies een probleem zou zijn, kon hij mij toen niet uitleggen (screenshot van deel van de discussie, kort hierna werd Borgers LinkedIn-account verwijderd). De test is juist speciaal zo ontworpen dat hij ook positief is bij SARS-CoV, want materiaal van dat virusmateriaal was makkelijk verkrijgbaar voor laboratoria en kon dus als positieve controle gebruikt worden. Fout positieven levert het niet op aangezien dat virus niet meer is aangetroffen bij mensen sinds 2003, en die vleermuisvirussen natuurlijk ook niet. Drosten legde dat ook al eerder dit jaar helder uit in de media:

Andere risico’s op vals positieven?

Een van de primers zou ook precies matchen met een bacterie, Pantoea agglomerans. Die zou je kunnen aantreffen bij personen met een niet goed functionerend immuunsysteem. Is dat dan iets om je zorgen over te maken? Dat lijkt me niet. Als je opzoekt hoe dat zit met die bacterie kom je er al snel achter dat het gaat om een bacterie die bij planten voorkomt. Als je je bijvoorbeeld prikt aan een besmette plant, zou je een lokale infectie kunnen oplopen. Met een slecht functionerend immuunsysteem kan zo’n infectie uit de hand lopen en zelfs tot sepsis lijden. Dit komt echter zelden voor. En voor je de bacterie in neus of keel aantreft, is het met de persoon in kwestie waarschijnlijk al ernstig gesteld [*], zo iemand gaat niet voor een coronatest naar de teststraat.

Nog een probleempje: sommige primers zouden deels op elkaar kunnen plakken. Theoretisch vast ongewenst, maar levert het in de praktijk ook problemen op? Als ik de volgende paragraaf lees in het artikel van Corman, Drosten e.a., dan lijkt me dat ze dat getest hebben en uitgesloten als probleem:

Maar goed, zoals al gezegd, ik ben geen expert op dit gebied. Wat ik er wel uit opmaak is dat eigenlijk al dit soort kritiekpunten erop neerkomen dat de specificiteit van de Corman-Drosten test niet zo hoog zou zijn. Dat zou dan betekenen dat je veel vals positieven vindt. Dat is echter niet zo, zie daarvoor bijvoorbeeld een blog van de eerdere vermelde Mackay: The “false-positive PCR” problem is not a problem.
Een belangrijke makke van het ‘retraction report’ is het ontbreken van elk experimenteel bewijs dat de aangedragen theoretische bezwaren in de praktijk ook echt vals positieven veroorzaken.

‘Unieke vingerafdruk’ – Borgers creationisme sijpelt door?

Ook in het retraction report staat de ‘vondst’ van Borger dat SARS-CoV-2 een verzwakte variant van SARS-CoV zou zijn. Hij schreef dat al in het voorjaar op in een artikeltje in de American Journal of Biomedical Science & Research. Klinkt indrukwekkend, maar het blijkt een predatory journal. Grappig detail: omstreeks dezelfde tijd als dat de journal Borgers stuk publiceerde, accepteerden ze ook een artikel dat zo duidelijk fake was dat het door geen enkele serieuze peer review heen zou kunnen slippen.

Borger meent als eerste gezien te hebben dat in het rna van het huidige coronavirus een reeks codons (setje van 3 baseparen dat voor een eiwit codeert) voorkomt die haast gelijk is aan de overeenkomstige reeks in het SARS virus van 2003, en die zou uniek zijn. Voor Borger het bewijs (naast zijn verkeerde veronderstelling dat SARS en Covid-19 beide goed met chloroquine behandeld kunnen worden), dat het eigenlijk om dezelfde virussen en ziektes gaat. Het huidige coronavirus zou een afgezwakte variant zijn van SARS-CoV, minder dodelijk inmiddels, maar wel makkelijker verspreidbaar.

Het gaat in SARS-CoV om de eiwitreeks KTFPPTEPKKDKKKKTDEAQ. Nu is zo’n reeks sowieso al wat variabel, de afzonderlijke eiwitten kunnen door meerdere codons gecodeerd worden, Lysine (K) bijvoorbeeld door AAA en AAG. Borger haalt een Science artikel uit 2003 aan, waarin staat dat deze reeks uniek is voor SARS-CoV. Het is echter duidelijk dat je dat moet lezen als ‘we hebben het nog nergens anders aangetroffen’. Wie nu in de databases zoekt op die reeks komt erachter dat de reeks inmiddels in coronavirussen van diverse vleermuissoorten is aangetroffen en ook bij civetten. Daarmee valt het verhaal van Borger al grotendeels in duigen, maar er is ook onderzoek dat laat zien dat de evolutionaire ontwikkelingen die tot de twee virussen heeft geleid  vanaf een gemeenschappelijke voorganger al aardig lang geleden uit elkaar zijn gaan lopen. Gepubliceerd in Nature Micriobiology, dus daar mogen we toch wel iets meer gewicht aan hechten dan aan Borgers publicatie in zo’n ‘u-betaalt-wij-publiceren’- tijdschrift.

Het ideetje van Borger paste denk ik iets te mooi in zijn versie van het creationisme om het te laten liggen. Gaat mij hier te ver om dat uit te diepen, maar als de lezer daar meer van wil weten, kan ik de uitvoerige bespreking van Bart Klink van Borgers boek Terug naar de oorsprong, of hoe de nieuwe biologie het tijdperk van Darwin beëindigt waarin het ook gaat over rna-virussen, van harte aanraden: De wetenschappelijke dwaalwegen van een creationistisch bioloog.

De lijst ondertekenaars

Over Borger heb ik het al genoeg gehad, maar wie zijn zijn 21 medestrijders? De lijst ‘lekte’ vroegtijdig uit. De website had pas maandag publiekelijk gemaakt moeten worden, maar iemand deelde al eerder een link, waarna de website beheerder en mede-ondertekenaar, 3D kunstenaar Bobby Malhotra, haastig een wachtwoord op de pagina’s zette. Net te laat om te voorkomen dat iemand die al in webarchieven had opgeslagen. Toen ik daarvan screenshots deelde, betichte Malhothra mij er zelfs van dat ik ze gefotoshopt zou hebben en dreigde nauwelijks verholen mij te gaan hacken. Een lekker heerschap.

Iemand anders die nauw betrokken was bij het schrijven van het rapport is prof. dr. Ulrike Kämmerer, die zich in Duitsland al stevig had geroerd in discussie over de PCR-test, maar bijvoorbeeld ook onzinnige diëten bij kanker promoot. Personen die wat nadrukkelijker als expert worden genoemd zijn die van dr. Michael Yeadon en Kevin McKernan. De eerste was iets belangrijks bij Pfizer (en vertelt onterecht dat de pandemie eigenlijk al over is) en McKernan is iemand die betrokken is geweest bij de ontwikkeling van machines om dna te sequencen. Die weet waarschijnlijk van het clubje nog het beste waar hij het over heeft, maar gaat net als Borger en Malhotra nogal lomp te keer op Twitter tegen o.a. Koopmans en Drosten.

Dan hebben we nog Thomas Binder, een Zwitserse cardioloog, die zich vorig jaar in de picture speelde met complottheorieën over de gifgasaanval in Douma. Rondom corona houdt hij ook nog vol dat er mogelijk een verband is tussen covid-19 en 5g. Eerder dit jaar werd hij enige tijd gedwongen opgenomen in een psychiatrische inrichting.
En bij de Italiaanse ondertekenaars treffen we dr. Stefano Scoglio aan. Een homeopaat, gepromoveerd in de filosofie, die meent dat hij genomineerd is geweest voor de Nobelprijs voor geneeskunde en een van die types is die blijft roepen dat het virus nooit is geïsoleerd.

Vul in de comments hieronder uw eigen bevindingen over deze of anderen van de lijst aan. Er is volgens mij nog genoeg interessants over ze vinden!

Besluit

Wat denken ze eigenlijk te bereiken met hun kritiek op de test? Waarom zou het artikel überhaupt ingetrokken moeten worden als de gekozen primers niet optimaal zijn? Die is immers niet gepresenteerd als de meest optimale test, maar als een test die snel ontworpen is, maar toch heel nuttig kan zijn in het begin van de pandemie. En er zijn inmiddels ook andere tests, met andere primers.
De suggestie die ze willen wekken is dat alle maatregelen die genomen zijn om de verspreiding van het coronavirus te beperken in feite afhangen van deze PCR-test, de eerste die officiële wetenschappelijke erkenning kreeg en door de WHO werd omarmd. Zou je dit steentje uit het bouwwerk van de coronabestrijding weten weg te toveren, dan zou alle grond voor die maatregelen wegvallen. Maar dat is natuurlijk flauwekul. De zieken die opgenomen moeten worden, hebben zonder PCR-test niet opeens een andere ziekte. En zonder PCR-test zou je bij verdenking op besmettelijkheid waarschijnlijk veel vaker en langer in quarantaine moeten, want dan zouden we weer aangewezen zijn op viruskweken die lang niet zo vaak lukken en zeker veel meer tijd in beslag nemen.

Op Twitter hebben ook anderen (waaronder Koopmans) al kritiek geleverd die geheel of delen van het ‘retraction paper’ bespreken. En nogmaals: met dit stuk probeer ik dat rapportje allerminst uitputtend te behandelen. Er zijn anderen die daar veel meer voor gekwalificeerd zijn dan ik, bijvoorbeeld de editorial board van Eurosurveillance, die hier vast een stevige reactie op zal formuleren.

(titelafbeelding: thiagolazarino |Pixabay)

[*] Update 3/12/2020: dit stel ik misschien wel iets te stellig. Er zijn wel onderzoeken die laten zien dat de bacterie ook bij een klein percentage gezonde mensen in de mondholte en de tonsillen is gevonden. Het voorkomen van de bacterie is echter niet voldoende om deze PCR-test positief te laten uitslaan, daar is nog wel meer voor nodig. Degene die het als mogelijk ontwerpprobleem opperde, McKernan, gaf op Twitter ook aan dat hij niet echt verwacht dat dit vals positieven zal veroorzaken. Het is dus eerder gemiereneuk over het ontwerp en dat de auteurs dit hypothetische probleem niet in het artikel hebben besproken.

Update 4/2/2012: Eurosurveillance verwerpt het verzoekt tot intrekking. De reactie gaat in op de snelle peer review en stelt na advies van vijf geraadpleegde onafhankelijke deskundigen:

The consulted experts confirmed that the Corman et al. article was scientifically adequate for its purpose and for the limited data and material available at this early stage in the COVID-19 pandemic. Any laboratory deciding to use the primers and protocol suggested in this article would ascertain the assay for its fitness for purpose and compliance with local quality and accreditation requirements; this is what has happened worldwide since the publication of the article. With more data and evolving knowledge, laboratories have since further improved the initial method, as per usual practice.